L’idée qu’un simple supplément en vente libre appelé mannitol pourrait atténuer les symptômes de la maladie de Parkinson gagne du terrain depuis au moins 2013.
Maintenant, un documentaire publié le 29 juillet intitulé « Ma maladie notre révolution»Attire davantage l’attention sur le potentiel du supplément dans la maladie de Parkinson.
Le film suit le parcours de Daniel Vesely, un patient de 63 ans atteint de la maladie de Parkinson en Israël qui, après avoir constaté une diminution de ses symptômes en prenant du mannitol, a décidé de plaider pour plus de recherche sur les effets du supplément sur la maladie.
Découragés par le fait que le faible coût et la disponibilité immédiate du mannitol signifiaient qu’il y avait peu d’intérêt commercial à le poursuivre en tant que thérapie commercialisable, lui et plusieurs associés ont décidé en 2017 de promouvoir son utilisation en ligne, via une plate-forme qui permettait aux utilisateurs de rapporter leurs expériences en utilisant le supplément. Ils ont nommé leur entreprise CliniCrowd.
Le mannitol est également étudié pour la maladie de Parkinson dans le cadre d’un petit essai clinique de phase 2a randomisé et contrôlé (NCT03823638) en Israël.
Mais qu’est-ce que le mannitol exactement? Comment ça marche et comment cela pourrait-il aider les patients atteints de la maladie de Parkinson?
Qu’est-ce que le mannitol?
Mannitol est un édulcorant souvent utilisé dans les aliments adaptés aux diabétiques, car il est mal absorbé par les intestins et entraîne moins d’augmentation de la glycémie que le glucose. La Food and Drug Administration des États-Unis le répertorie comme un complément alimentaire et le considère comme sûr à utiliser, en notant seulement que les quantités supérieures à 20 grammes peut avoir un effet laxatif.
En 2013, le chercheur Daniel Segal, PhD, son collaborateur de longue date, Ehud Gazit, PhD, et plusieurs collègues de Université de Tel Aviv publié des recherches précliniques montrant que le mannitol pourrait empêcher l’agrégation d’amas toxiques de protéine alpha-synucléine. Dans les modèles animaux de la maladie de Parkinson, ils ont vu que cela atténuait certains symptômes de type Parkinson et enrayait la perte des neurones producteurs de dopamine (dopaminergiques) qui sont perdus au cours de la maladie.
Mais le mécanisme d’action précis du mannitol – comment il fait ce qu’il fait – reste à l’étude. Une théorie pour expliquer les résultats observés dans les cellules et chez les animaux est qu’elle agit comme un chaperon moléculaire – un type de molécule qui reconnaît les protéines mal repliées et les oriente vers les voies d’élimination des déchets cellulaires ou initie une réponse de repliement.
Segal et ses collègues ont inclus le mannitol dans leur écran initial en raison de ses similitudes avec le tréhalose, un autre sucre avec effets neuroprotecteurs, qui fonctionne dans une certaine mesure comme un chaperon.
Alternativement, le mannitol peut interagir directement avec l’alpha-synucléine par des liaisons chimiques.
Dans une interview avec Actualités de Parkinson aujourd’hui, Segal a déclaré qu’au moment où lui et ses collaborateurs ont expérimenté le mannitol chez les mouches et les souris, ils n’avaient pas la technologie pour vraiment répondre aux questions concernant le mécanisme d’action du mannitol.
«Nos études ne nous ont pas permis d’examiner si le mannitol interagit directement – de manière covalente ou avec d’autres types de liaisons hydrogène, par exemple – avec l’alpha-synucléine. De nos jours, nous avons de telles techniques qui nous permettraient d’essayer de comprendre, plus en détail, quel est le mécanisme d’action du mannitol.
Ce que l’on sait, dit-il, c’est que lorsque le mannitol est présent, l’agrégation d’alpha-synucléine semble être considérablement réduite.
«Nous observons également qu’il a une certaine capacité d’arrêter les agrégats préexistants d’alpha-synucléine, mais le mécanisme n’est pas connu», a-t-il déclaré.
L’utilisation médicale principale du mannitol est diurétique osmotique, ce qui signifie qu’il peut être filtré à travers les reins mais pas réabsorbé dans ceux-ci, créant une pression osmotique qui rétablit un flux sain de sang et d’autres solutés par les reins.
Cette qualité osmotique, associée à la capacité du mannitol à traverser la barrière hémato-encéphalique, l’ont rendu utile dans le traitement gonflement dans le cerveau. (La barrière hémato-encéphalique est une membrane semi-perméable qui protège le cerveau de l’environnement extérieur.)
La capacité du mannitol à traverser la barrière hémato-encéphalique est importante dans le contexte de la maladie de Parkinson, car les médicaments doivent pouvoir pénétrer dans le cerveau pour accéder aux neurones dopaminergiques endommagés.
Son utilisation a été explorée dans asthme, fibrose kystique, et bronchectasie, où son effet médicinal semble également tourner autour de son action en tant qu’agent osmotique.
Données rapportées par les patients de CliniCrowd
Selon Amir Sadeh, PDG et co-fondateur de CliniCrowd, la plate-forme CliniCrowd compte désormais environ 2000 patients atteints de la maladie de Parkinson de 54 pays différents qui se sont portés volontaires pour prendre du mannitol.
L’organisation publié résultats intermédiaires du projet mannitol en 2018, rédaction que «plus de 1 500 patients atteints de la maladie de Parkinson de 42 pays» avaient essayé le mannitol en utilisant la plateforme CliniCrowd.
Parmi les participants à cette époque, 78 en avaient consommé pendant plus de six mois. Parmi ceux-ci, 56% auraient signalé une amélioration de leur grade de Parkinson et une atténuation de leurs symptômes. Il est particulièrement intéressant de noter que 90% ont déclaré avoir retrouvé leur odorat, dont la perte est un symptôme courant de la maladie de Parkinson.
Mais pour certains, cette disparité numérique – 78 utilisateurs cohérents sur plus de 1 500 – soulève un drapeau d’alerte.
L’un de ces sceptiques est Karen Raphael, PhD, professeur de médecine bucco-dentaire à L’Université de New York, avec des décennies d’expérience épidémiologique, y compris la conception et la gestion d’essais cliniques. Elle a reçu un diagnostic de Parkinson en 2009.
L’idée de CliniCrowd l’a séduite comme un moyen innovant de collecter des données préliminaires qui pourraient être utilisées pour justifier des essais cliniques, mais elle remet en question l’utilité des données qui ont été mises à disposition et comment elles sont utilisées.
«Qu’est-il arrivé à toutes ces autres personnes?» a-t-elle demandé dans une interview, en ce qui concerne le taux d’abandon dans les données CliniCrowd 2018.
«Cinquante-six pour cent d’entre eux se sont améliorés. C’est formidable, mais nous parlons de 40 personnes sur 1 500. … Pourquoi y a-t-il un taux d’abandon si élevé?
«S’ils avaient un meilleur suivi, je me sentirais différemment à ce sujet. Je me sentirais complètement différemment. Mais ils devraient probablement y investir de l’argent pour y parvenir, et une fois que vous le faites, vous pourriez aussi bien faire un essai clinique. »
Sadeh, Vesely et leurs collègues en sont parfaitement conscients. S’ils étaient mieux financés, ils n’auraient pas à se fier aux anecdotes non structurées, au bouche-à-oreille et au recrutement.
«Nous n’avons pas du tout d’argent», a déclaré Sadeh. «Nous finançons donc le projet nous-mêmes.»
Il est également prompt à souligner que leur recherche n’est pas un essai clinique: «Nous essayons simplement d’ouvrir des portes pour apporter des solutions sûres aux patients.»
Sadeh et Vesely espèrent que la couverture qu’ils obtiennent, par exemple à travers le documentaire, les aidera à gagner plus en termes de participants et de financement, afin qu’ils aient plus de résultats à publier à l’avenir.
Sur cette note, Sadeh a déclaré qu’ils disposaient désormais de données de suivi sur 1 076 participants, dont 645 ont fourni trois à six mois d’observations.
Selon lui, les résultats les plus récents ont montré que les symptômes étaient atténués pour 64% des utilisateurs, 7% étaient neutres et les autres ont indiqué que leurs symptômes continuaient de s’aggraver à mesure que la maladie progressait.
Ces chiffres peuvent fournir des données plus convaincantes. Comme le souligne Raphael, le projet a besoin de l’apport d’un grand nombre de personnes sur une longue période et doit saisir l’ampleur des expériences des personnes, qu’elles soient positives, négatives ou neutres.
Dans l’essai clinique
Bien que les résultats publiés par CliniCrowd ne soient peut-être pas suffisants pour convaincre les sceptiques, le projet a réussi à déclencher un essai clinique visant à étudier plus rigoureusement le bénéfice potentiel du mannitol dans la maladie de Parkinson.
Sur la base de preuves anecdotiques de CliniCrowd et d’autres médecins traitant les cas de Parkinson, David Arkadir, MD, PhD, médecin et neurologue à Centre médical Hadassah à Jérusalem, a obtenu un financement pour un petit essai de phase 2a en 2019.
En 2016, le gouvernement israélien a offert des subventions aux médecins qui étudient des substances génériques qui pourraient être médicalement utiles, mais qui n’avaient aucun avantage financier clair. Arkadir et ses collègues ont soumis une proposition de mannitol et ont remporté l’une de ces subventions.
Son essai comprend environ 30 participants, qui sont assignés au hasard pour recevoir du mannitol ou du dextrose, un sucre tout aussi sucré qui sert de placebo.
Les patients de cet essai sont suivis pendant 36 semaines, au cours desquelles la sécurité et la tolérabilité du mannitol sont évaluées. En tant que résultats secondaires, ils collectent également des données sur plusieurs caractéristiques cliniques de la maladie de Parkinson.
Ces caractéristiques comprennent des changements dans la posologie de la lévodopa, la capacité de détecter les odeurs et des changements dans la constipation, ainsi que des changements dans les symptômes cognitifs et moteurs.
À l’heure actuelle, l’essai est toujours dans sa phase en aveugle, ce qui signifie que bien que certains résultats, tels que des troubles gastro-intestinaux, aient été rapportés, les chercheurs menant l’essai ne peuvent pas dire si l’effet secondaire est signalé chez des patients prenant du mannitol ou chez ceux prenant le placebo.
Arkadir s’attend à ce que l’essai se termine dans environ deux à trois mois et espère publier les résultats à la mi-octobre.
Raphael est encouragé qu’un essai clinique soit enfin en cours pour résoudre l’incertitude entourant le mannitol. Elle offre toutefois quelques mots de mise en garde concernant l’issue du procès.
« Le seul risque que nous courons avec un essai de phase 2 relativement petit est qu’ils ne se reproduisent souvent pas en phase 3 », a-t-elle déclaré.
Le problème, dit-elle, est que moins il y a de participants à un essai, plus l’assignation aléatoire risque de ne pas égaliser les symptômes des participants avant le traitement. Les participants affectés à un traitement peuvent différer de ceux affectés à un autre traitement. Avec de grands nombres, ces différences peuvent être moyennes, mais un tel effet de moyenne ne fonctionne pas toujours bien lorsque la taille des échantillons est petite.
C’est l’une des raisons pour lesquelles les résultats «statistiquement significatifs» des petits essais de phase 2 ne se répliquent pas dans les essais de phase 3 plus importants.
Cela ne veut pas dire que cela se produira dans l’étude d’Arkadir, mais c’est une raison pour garder un sentiment de réserve lorsque les résultats seront finalement rapportés.
Cet essai «est aussi bon que vous pouvez le faire maintenant, avec une étude de phase 2», a déclaré Raphael.
Arkadir ne se fait aucune illusion sur de tels défis. En dépit de répondre à un besoin non satisfait important dans la communauté de Parkinson, le recrutement dans un essai comme le sien est un défi.
«Nous n’avons pas recruté le nombre de patients que nous espérions», a-t-il déclaré lors d’un entretien. «Et cela pour deux raisons. Premièrement, il est difficile de recruter des patients pour une étude qui n’est pas soutenue par l’industrie. … [Second,] il n’est pas facile de faire un essai clinique avec une substance que vous pouvez simplement acheter sur Amazon. »
Si quelqu’un entend que le mannitol pourrait aider à soulager ses symptômes, par exemple, et peut simplement le commander en ligne, alors pourquoi s’embêter avec la possibilité de recevoir un placebo à la place?
Arkadir souligne également que la pandémie mondiale de COVID-19 a effectivement mis un terme à la dernière année de recrutement du procès.
Pour cette raison, il dit que l’étude n’a pas suffisamment de puissance pour vraiment déterminer l’efficacité du mannitol.
Néanmoins, il espère que les données qu’ils collectent fourniront suffisamment d’informations sur l’efficacité du mannitol pour lui permettre d’obtenir un financement pour un essai plus vaste.
Sadeh parle de CliniCrowd «exploitant la puissance du cloud mondial». C’est une idée convaincante, dont le potentiel n’a pas encore été découvert. En ce qui concerne le mannitol, bien que les preuves se multiplient, il reste du travail à faire, mais avec l’aide de CliniCrowd et d’Arkadir, les données nécessaires pour prouver ses effets sur la maladie de Parkinson – d’une manière ou d’une autre – pourraient devenir une réalité.
Forest Ray a obtenu son doctorat en biologie des systèmes de l’Université de Columbia, où il a développé des outils pour faire correspondre les effets secondaires des médicaments à d’autres maladies. Depuis, il a travaillé comme journaliste et écrivain scientifique, couvrant des sujets allant des maladies rares à l’intersection entre la science de l’environnement et la justice sociale. Il vit actuellement à Long Beach, en Californie.
