Les scientifiques accélèrent les progrès dans la prévention de la résistance aux médicaments dans les cancers du poumon et du pancréas


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Crédit: Huntsman Cancer Institute

Des scientifiques du Huntsman Cancer Institute (HCI) de l’Université de l’Utah (U of U) rapportent aujourd’hui le développement de nouveaux modèles pour étudier les caractéristiques moléculaires des tumeurs du poumon et du pancréas

Des scientifiques du Huntsman Cancer Institute (HCI) de l’Université de l’Utah (U of U) rapportent aujourd’hui le développement de nouveaux modèles pour étudier les caractéristiques moléculaires des tumeurs du poumon et du pancréas qui sont induites par des mutations dans un gène nommé NTRK1. Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans la revue Rapports de cellule.

Dans les corps sains, NTRK1 a des fonctions essentielles dans le développement des cellules nerveuses, en particulier celles qui envoient des signaux au cerveau sur la douleur, la température et le toucher. Dans certains cancers, ces puissants gènes fonctionnent mal pour envoyer des signaux aux cellules, leur demandant de se développer constamment.

L’étude, publiée dans la revue Rapports de cellule, était dirigée par Martin McMahon, PhD, directeur principal de la traduction préclinique à HCI et professeur de dermatologie à l’U de U, et Aria Vaishnavi, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire de McMahon. L’équipe de McMahon se concentre sur la communication cellule-cellule, comme la signalisation promue dans certains cancers par NTRK1.

Une façon d’examiner cela expérimentalement est de concevoir un moyen de modéliser les cancers humains chez la souris. Ce processus produit un nouvel outil, un «modèle de souris», qui permet aux scientifiques d’analyser en laboratoire comment un cancer se développe, comment il se comporte au fil du temps, et de tester de nouveaux médicaments potentiels et des cibles de traitement. Les chercheurs espèrent que les nouveaux modèles de souris NTRK1 rapportés aujourd’hui accéléreront les progrès vers la recherche de traitements plus efficaces pour les patients atteints de cancers du poumon et du pancréas provoqués par NTRK1.

Une conversation avec Ignacio Garrido-Laguna, MD, PhD, médecin-scientifique à HCI, professeur agrégé de médecine interne à l’U de l’U et directeur du programme de recherche clinique HCI Phase I, a inspiré l’idée de cette étude. Garrido-Laguna s’occupait d’un patient atteint d’un cancer du pancréas qui participait à un essai clinique à HCI (NCT02568267). La tumeur du patient avait une mutation dans NTRK1 et a ensuite eu une réponse remarquable au médicament inhibiteur de NTRK1 évalué. Par conséquent, il était logique pour Garrido-Laguna et McMahon que la réponse puisse être liée à l’inhibition du NTRK1 muté.

McMahon a postulé que si la signalisation NTRK1 était responsable, la perturbation de cette signalisation pourrait être bénéfique. « Les cancers du pancréas se sont avérés particulièrement récalcitrants aux traitements, nous voulions donc évaluer en profondeur une réponse aussi spectaculaire alors que nous travaillons à identifier de nouveaux traitements potentiels pour cette maladie », a déclaré McMahon. De plus, étant donné que les réponses aux inhibiteurs de NTRK1 sont souvent de courte durée, McMahon et ses collègues ont voulu concevoir de nouvelles thérapies combinées qui empêchent l’apparition d’une résistance aux médicaments mortels.

En tant qu’étudiant diplômé dans le laboratoire de Robert Doebele, MD, PhD, à l’Université du Colorado, Denver, Vaishnavi était l’auteur principal de la découverte de l’implication des fusions NTRK1 dans le cancer du poumon. Ce travail a conduit à des tests rapides et à l’approbation de médicaments appelés inhibiteurs de TRKA dans la clinique. Ces médicaments étaient les premiers agents «agnostiques» jamais approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, ce qui signifie que les médicaments étaient approuvés pour tout patient atteint d’un type de cancer porteur de l’anomalie NTRK1. L’expérience de Vaishnavi dans l’étude de ces molécules dans le cancer du poumon était essentielle au projet actuel sur le cancer du pancréas.

Pour mieux comprendre les cancers porteurs de cette anomalie, McMahon, Vaishnavi et Conan Kinsey, MD, PhD, médecin-scientifique à HCI et professeur adjoint de médecine interne à l’U de U avec une expertise en biologie du cancer du pancréas, ont développé des modèles de souris pour les deux. cancer du pancréas et cancer du poumon dus à l’anomalie NTRK1. «Le poumon et le pancréas sont deux organes clairement distincts avec des caractéristiques uniques qui façonnent le développement de tumeurs solides», déclare Vaishnavi. « Il est important d’étudier comment les cancers commencent et fonctionnent dans le bon contexte tissulaire et microenvironnement. »

Dans cette étude, McMahon et ses collègues ont évalué des combinaisons de médicaments rationnels qui amélioraient considérablement la durabilité de la réponse tumorale et empêchaient l’apparition d’une résistance létale aux médicaments dans les modèles murins. Leur espoir est maintenant que cette recherche en laboratoire progresse vers des essais cliniques chez les patients et, à terme, améliore les options de traitement pour les patients touchés par ces cancers agressifs.

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Le financement de cette étude a été fourni par les National Institutes of Health / National Cancer Institute, notamment CA131261, P30CA250971, CA235964, CA228267, CA246084, Five For The Fight et Huntsman Cancer Foundation. Les auteurs remercient Genentech pour son expertise et son accès au matériel d’étude, ainsi que le Dr Doebele pour son aide à fournir un réactif essentiel.

Le Huntsman Cancer Institute (HCI) de l’Université de l’Utah est le centre officiel du cancer de l’Utah. Le campus du cancer comprend un hôpital spécialisé en cancérologie à la fine pointe de la technologie ainsi que deux bâtiments dédiés à la recherche sur le cancer. HCI traite les patients atteints de toutes les formes de cancer et est reconnu parmi les meilleurs hôpitaux de cancérologie du pays par U.S. News et World Report. En tant que seul centre complet du cancer désigné par le National Cancer Institute (NCI) dans l’ouest de la montagne, HCI dessert la plus grande région géographique du pays, attirant des patients de l’Utah, du Nevada, de l’Idaho, du Wyoming et du Montana. Plus de gènes pour les cancers héréditaires ont été découverts à HCI que dans tout autre centre de cancérologie dans le monde, y compris les gènes responsables des cancers héréditaires du sein, des ovaires, du côlon, de la tête et du cou, ainsi que le mélanome. HCI gère l’Utah Population Database, la plus grande base de données génétique au monde, avec des informations sur plus de 11 millions de personnes liées à des généalogies, des dossiers de santé et des statistiques d’état civil. HCI a été fondée par Jon M. et Karen Huntsman.

qui sont provoquées par des mutations dans un gène nommé NTRK1. Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans la revue Cell Reports.

Dans les corps sains, NTRK1 a des fonctions essentielles dans le développement des cellules nerveuses, en particulier celles qui envoient des signaux au cerveau sur la douleur, la température et le toucher. Dans certains cancers, ces puissants gènes fonctionnent mal pour envoyer des signaux aux cellules, leur demandant de se développer constamment.

L’étude, publiée dans la revue Cell Reports, a été dirigée par Martin McMahon, PhD, directeur principal de la traduction préclinique à HCI et professeur de dermatologie à l’U de U, et Aria Vaishnavi, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de McMahon. L’équipe de McMahon se concentre sur la communication cellule-cellule, comme la signalisation promue dans certains cancers par NTRK1.

Une façon d’examiner cela expérimentalement est de concevoir un moyen de modéliser les cancers humains chez la souris. Ce processus produit un nouvel outil, un «modèle de souris», qui permet aux scientifiques d’analyser en laboratoire comment un cancer se développe, comment il se comporte au fil du temps, et de tester de nouveaux médicaments potentiels et des cibles de traitement. Les chercheurs espèrent que les nouveaux modèles de souris NTRK1 rapportés aujourd’hui accéléreront les progrès vers la recherche de traitements plus efficaces pour les patients atteints de cancers du poumon et du pancréas provoqués par NTRK1.

Une conversation avec Ignacio Garrido-Laguna, MD, PhD, médecin-scientifique à HCI, professeur agrégé de médecine interne à l’U de l’U et directeur du programme de recherche clinique HCI Phase I, a inspiré l’idée de cette étude. Garrido-Laguna s’occupait d’un patient atteint d’un cancer du pancréas qui participait à un essai clinique à HCI (NCT02568267). La tumeur du patient avait une mutation dans NTRK1 et a ensuite eu une réponse remarquable au médicament inhibiteur de NTRK1 évalué. Par conséquent, il était logique pour Garrido-Laguna et McMahon que la réponse puisse être liée à l’inhibition du NTRK1 muté.

McMahon a postulé que si la signalisation NTRK1 était responsable, la perturbation de cette signalisation pourrait être bénéfique. « Les cancers du pancréas se sont avérés particulièrement récalcitrants aux traitements, nous voulions donc évaluer en profondeur une réponse aussi spectaculaire alors que nous travaillons à identifier de nouveaux traitements potentiels pour cette maladie », a déclaré McMahon. De plus, étant donné que les réponses aux inhibiteurs de NTRK1 sont souvent de courte durée, McMahon et ses collègues ont voulu concevoir de nouvelles thérapies combinées qui empêchent l’apparition d’une résistance aux médicaments mortels.

En tant qu’étudiant diplômé dans le laboratoire de Robert Doebele, MD, PhD, à l’Université du Colorado, Denver, Vaishnavi était l’auteur principal de la découverte de l’implication des fusions NTRK1 dans le cancer du poumon. Ce travail a conduit à des tests rapides et à l’approbation de médicaments appelés inhibiteurs de TRKA dans la clinique. Ces médicaments étaient les premiers agents «agnostiques» jamais approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, ce qui signifie que les médicaments étaient approuvés pour tout patient atteint d’un type de cancer porteur de l’anomalie NTRK1. L’expérience de Vaishnavi dans l’étude de ces molécules dans le cancer du poumon était essentielle au projet actuel sur le cancer du pancréas.

Pour mieux comprendre les cancers porteurs de cette anomalie, McMahon, Vaishnavi et Conan Kinsey, MD, PhD, médecin-scientifique à HCI et professeur adjoint de médecine interne à l’U de U avec une expertise en biologie du cancer du pancréas, ont développé des modèles de souris pour les deux. cancer du pancréas et cancer du poumon dus à l’anomalie NTRK1. «Le poumon et le pancréas sont deux organes clairement distincts avec des caractéristiques uniques qui façonnent le développement de tumeurs solides», déclare Vaishnavi. « Il est important d’étudier comment les cancers commencent et fonctionnent dans le bon contexte tissulaire et microenvironnement. »

Dans cette étude, McMahon et ses collègues ont évalué des combinaisons de médicaments rationnels qui amélioraient considérablement la durabilité de la réponse tumorale et empêchaient l’apparition d’une résistance létale aux médicaments dans les modèles murins. Leur espoir est maintenant que cette recherche en laboratoire progresse vers des essais cliniques chez les patients et, à terme, améliore les options de traitement pour les patients touchés par ces cancers agressifs.

Le financement de cette étude a été fourni par les National Institutes of Health / National Cancer Institute, notamment CA131261, P30CA250971, CA235964, CA228267, CA246084, Five For The Fight et Huntsman Cancer Foundation. Les auteurs remercient Genentech pour son expertise et son accès au matériel d’étude, ainsi que le Dr Doebele pour son aide à fournir un réactif essentiel.

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Le Huntsman Cancer Institute (HCI) de l’Université de l’Utah est le centre officiel du cancer de l’Utah. Le campus du cancer comprend un hôpital spécialisé en cancérologie à la fine pointe de la technologie ainsi que deux bâtiments dédiés à la recherche sur le cancer. HCI traite les patients atteints de toutes les formes de cancer et est reconnu parmi les meilleurs hôpitaux de cancérologie du pays par U.S. News et World Report. En tant que seul centre complet du cancer désigné par le National Cancer Institute (NCI) dans l’ouest de la montagne, HCI dessert la plus grande région géographique du pays, attirant des patients de l’Utah, du Nevada, de l’Idaho, du Wyoming et du Montana. Plus de gènes pour les cancers héréditaires ont été découverts à HCI que dans tout autre centre de cancérologie dans le monde, y compris les gènes responsables des cancers héréditaires du sein, des ovaires, du côlon, de la tête et du cou, ainsi que le mélanome. HCI gère l’Utah Population Database, la plus grande base de données génétique au monde, avec des informations sur plus de 11 millions de personnes liées à des généalogies, des dossiers de santé et des statistiques d’état civil. HCI a été fondée par Jon M. et Karen Huntsman.

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